Порівняльний аналіз алостеричних здвігів структури FtsZ білків під впливом сполук бензамідної природи і 4-гідроксикумаринів

  • Д. С. Ожерєдов ДУ «Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України», Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2а https://orcid.org/0000-0003-4710-0706
  • П. А. Карпов ДУ «Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України», Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2а https://orcid.org/0000-0002-6876-642X
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v35.1679
Ключові слова: FtsZ, ефектори, бактерії, алостерична регуляція, структурні перебудови

Анотація

Мета. Дослідження алостеричних перебудов молекул FtsZ, що виникають під впливом сполук бензамідної природи і похідних 4-гідроксикумаринів. Визначити ключові молекулярні механізми, що обумовлюють вплив зазначених сполук на апарат клітинного поділу бактерій. Методи. Порівняльний аналіз структур FtsZ білків та їхніх комплексів з лігандами. Залучення програмних інструментів структурної біоінформатики для візуалізації структур, вимірювання міжатомних дистанцій і оцінювання зсувів на підставі показників RMSD. Результати. Досліджено конформаційні зміни молекул FtsZ білка, що виникають внаслідок зв’язування алостеричних ефекторів: 4-гідроксикумарину – 4НС і бензаміду – 9РС (PC-190723). Досліджено алостеричні деформації та їхні наслідки на рівні молекули FtsZ білка, ГТФ-азного домену, спіралі H7 і С-термінального домену. Висновки. Встановлено, що зв’язування бензамідів викликає значніші зміщення у структурі мономеру FtsZ білка, С-термінального домену і спіралі Н7, проте 4-гідроксикумарини майже вдвічі ефективніше деформує структуру ГТФ-азного домену. Обидва класи сполук реалізують алостеричну дію через унікальні механізми, що значною мірою реалізуються через деформації та зміщення спіралі H7. Незважаючи на те, що зазначені сполуки мають різні алостеричні механізми дії й наслідки, їхній кінцевий ефект зводиться до порушень карману ГТФ, інтерфейсів протофіламенту і загальної геометрії молекули FtsZ білка.

Посилання

Karpov P. A., Demchuk O. M., Britsun V. M., Lytvyn D. I., Pydiura M. O., Rayevsky O. V., Samofalova D. O., Spivak S. I., Volochnyuk D. M., Yemets A. I., Blume Ya. B. New imidazole inhibitors of Mycobacterial FtsZ: the way from high-throughput molecular screening in Grid up to in vitro Verification. Science and Innovation (Nauka innov.). 2016. Vol. 12 (3). P. 44–59. doi: 10.15407/scin12.03.044.

Ozheriedov D. S., Karpov P. A. Structural profile of ligand-based inhibition of bacterial FtsZ. Faktori eksperimentalnoi evolucii organizmiv. 2023. Vol.3 2. P. 142–147. DOI: 10.7124/FEEO.v32.1551.

Casiraghi A., Suigo L., Valoti E., Straniero V. Targeting Bacterial Cell Division: A Binding Site-Centered Approach to the Most Promising Inhibitors of the Essential Protein FtsZ. Antibiotics (Basel). 2020. Vol. 9 (2). P. 69. doi: 10.3390/antibiotics9020069.

Adams D. W., Errington J. Bacterial cell division: assembly, maintenance and disassembly of the Z ring. Nat Rev Microbiol. 2009. Vol. 7 (9). P. 642–653. doi: 10.1038/nrmicro2198.

Haeusser D. P., Margolin W. Splitsville: structural and functional insights into the dynamic bacterial Z ring. Nat Rev Microbiol. 2016. Vol. 14 (5). P. 305–319. doi: 10.1038/nrmicro.2016.26.

Erickson H. P., Anderson D. E., Osawa M. FtsZ in bacterial cytokinesis: cytoskeleton and force generator all in one. Microbiol Mol Biol Rev. 2010. Vol. 74 (4). P. 504–528. doi: 10.1128/MMBR.00021-10.

Faguy D. M., Doolittle W. F. Cytoskeletal proteins: the evolution of cell division. Curr Biol. 1998. Vol. 8 (10). R338-341. doi: 10.1016/s0960-9822(98)70216-7.

Matsui T., Han X., Yu J., Yao M., Tanaka I. Structural change in FtsZ Induced by intermolecular interactions between bound GTP and the T7 loop. J Biol Chem. 2014. Vol. 289 (6). P. 3501–3509. doi: 10.1074/jbc.M113.514901.

Alnami A., Norton R. S., Pena H. P., Haider S., Kozielski F. Conformational Flexibility of A Highly Conserved Helix Controls Cryptic Pocket Formation in FtsZ. J Mol Biol. 2021. Vol. 433 (15). P. 167061. doi: 10.1016/j.jmb.2021.167061.

Berman H. M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T. N., Weissig H., Shindyalov I. N., Bourne P. E. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000. Vol. 28 (1). P. 235–242. doi: 10.1093/nar/28.1.235.

Guan F., Yu J., Yu J., Liu Y., Li Y., Feng X.H., Huang K.C., Chang Z., Ye S. Lateral interactions between protofilaments of the bacterial tubulin homolog FtsZ are essential for cell division. Elife. 2018. Vol. 7. e35578. doi: 10.7554/eLife.35578.

Wagstaff J. M., Tsim M., Oliva M. A., García-Sanchez A., Kureisaite-Ciziene D., Andreu J. M., Löwe J. A Polymerization-Associated Structural Switch in FtsZ That Enables Treadmilling of Model Filaments. mBio. 2017. Vol. 8 (3). e00254-17. doi: 10.1128/mBio.00254-17.

Tan C. M., Therien A. G., Lu J., Lee S. H., Caron A., Gill C. J., Lebeau-Jacob C., Benton-Perdomo L., Monteiro J.M., Pereira P.M., et al. Restoring methicillin-resistant Staphylococcus aureus susceptibility to β-lactam antibiotics. Sci Transl Med. 2012. Vol. 4 (126). 126ra35. doi: 10.1126/scitranslmed.3003592.

Matsui T., Yamane J., Mogi N., Yamaguchi H., Takemoto H., Yao M., Tanaka I. Structural reorganization of the bacterial cell-division protein FtsZ from Staphylococcus aureus. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2012. Vol. 68 (Pt 9). P. 1175–1188. doi: 10.1107/S0907444912022640.

Martín-Galiano A. J., Buey R. M., Cabezas M., Andreu J. M. Mapping flexibility and the assembly switch of cell division protein FtsZ by computational and mutational approaches. J Biol Chem. 2010. Vol. 285 (29). P. 22554–22565. doi: 10.1074/jbc.M110.117127.