Застосування високопропускного віртуального скринінгу в Грід для пошуку нових інгібіторів тубуліну фітопатогенних грибів
Анотація
Мета. Відібрати нові перспективні інгібітори тубуліну фітопатогенних грибів за допомогою високопропускного віртуального скринінгу в Грід. Методи. Моделювання просторової структури цільових білків (I-Tasser, Грід) і лігандів, створення і скринінг віртуальних бібліотек (UCSF Dock 6, Грід), молекулярний докінг (CCDC Gold), обрахунок молекулярної динаміки (Gromacs, Грід). Результати. Побудовано 240 3D‑моделей молекул тубуліну 82 α-, 111 β- і 47 γ-тубуліну, що належать 62-м видам фітопатогенних грибів. Встановлено, що похідні імідазолу мали найбільшу спорідненість з молекулами α- і β-тубуліну. Визначено, що серед ізотипів α-, β- і γ‑тубуліну фітопатогенних грибів найбільшою потенціальною мішенню фунгіцидів є сайт зв’язування таксолу молекул β-тубуліну. Відібрано 50 речовин-лідерів, що мають спорідненість із ГТФ/ГДФ-обмінним сайтом (23 сполуки) і сайтом зв’язування таксолу (27 сполук). Висновки. Визначено, що серед ізотипів α-, β- і γ-тубуліну фітопатогенних грибів найбільший потенціал має сайт зв’язування таксолу на поверхні молекул β‑тубуліну. Найбільша спорідненість була визначена для похідних імідазолу F0478‑0219, F0478-0166 і β-тубуліну Puccinia graminis f. sp. tritici, а також F0478-0385 і β‑тубуліну Magnaporthe oryzae.
Ключові слова: фітопатогенні гриби, фунгіциди, тубулін, віртуальний скринінг, Грід.
Посилання
Dean R., Van Kan J.A.L., Pretorius Z.A., Hammond-Kosack K.E., Pietro A.D., Spanu P.D., Rudd J.J., Dickman M., Kahmann R., Ellis J., Foster G.D. The Top 10 fungal pathogens in molecular plant pathology. Mol. Plant Pathol. 2012. Vol. 13 (4). P. 414–430. doi: 10.1111/j.1364-3703.2011.00783.x
Oliveira Junior E.N., Gueddari N.E., Moerschbacher B.M., Franco T.T. Growth rate inhibition of phytopathogenic fungi by characterized chitosans. Braz. J. Microbiol. 2012. Vol. 43 (2). P. 800–809. doi: 10.1590/S1517-83822012000200046
The UniProt Consortium. UniProt: a hub for protein information. Nucl. Acids Res. 2015. Vol. 43 (D1). P. D204–D212. doi: 10.1093/nar/gku989
Roy A., Kucukural A., Zhang Y. I-TASSER: a unified platform for automated protein structure and function prediction. Nat. Protoc. 2010. Vol. 5 (4). P. 725–738. doi: 10.1038/nprot.2010.5
Pronk S., Páll S., Schulz R., Larsson P., Bjelkmar P., Apostolov R., Shirts M.R., Smith J.C., Kasson P.M., van der Spoel D., Hess B., Lindahl E. GROMACS 4.5: a high-throughput and highly parallel open source molecular simulation toolkit. Bioinformatics. 2013. Vol. 29 (7). P. 845–854. doi: 10.1093/bioinformatics/btt055
Chen V.B., Arendall W.B. 3rd, Headd J.J., Keedy D.A., Immormino R.M., Kapral G.J., Murray L.W., Richardson J.S., Richardson D.C. MolProbity: all-atom structure validation for macromolecular crystallography. Acta Crystallogr. 2010. Vol. 66 (Pt 1). P. 12–21. doi: 10.1107/S0907444909042073
Melo F., Feytmans E. Assessing Protein Structures with a Non-local Atomic Interaction Energy. J. Mol. Biol. 1998. Vol. 277 (5). P. 1141–1152. doi: 10.1006/jmbi.1998.1665
Löwe J., Li H., Downing K.H., Nogales E. Refined structure of alpha beta-tubulin at 3.5 A resolution. J. Mol. Biol. 2001. Vol. 313 (5). P. 1045–1057. doi: 10.1006/jmbi.2001.5077
Allen W.J., Balius T.E., Mukherjee S., Brozell S.R., Moustakas D.T., Lang P.T., Case D.A., Kuntz I.D., Rizzo R.C. DOCK 6: impact of new features and current docking performance. J. Comput. Chem. 2015. Vol. 36 (15). P. 1132–1156. doi: 10.1002/jcc.23905
Stewart J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods VI: more modifications to the NDDO approximations and re-optimization of parameters. J. Mol. Model. 2013. Vol. 19 (1). P. 1–32. doi: 10.1007/s00894-012-1667-x
Baell J.B., Holloway G.A. New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays. J. Med. Chem. 2010. Vol. 53 (7). P. 2719–2740. doi: 10.1021/jm901137j
Huang C.C., Couch G.S., Pettersen E.F., Ferrin T.E. Chimera: an extensible molecular modeling application constructed using standard components. Pacific Symp. on Biocomputing. 1996. Vol. 1. P. 724.
Jones G., Willett P., Glen R.C., Leach A.R., Taylor R. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking. J. Mol. Biol. 1997. Vol. 267 (3). P. 727–748. doi: 10.1006/jmbi.1996.0897
Karpov P.A., Demchuk O.M., Britsun V.M., Lytvyn D.I., Pydiura M.O., Rayevsky O.V., Samofalova D.O., Spivak S.I., Volochnyuk D.M., Yemets A.I., Blume Ya.B. New imidazole inhibitors of mycobacterial FtsZ: the way from high-throughput molecular screening in grid up to in vitro verification. Nauka innov. 2016. Vol. 12 (3). P. 44–59.
