Структурний профіль ліганд-залежного інгибування бактеріальних FtsZ-білків

  • Д. С. Ожерєдов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2А https://orcid.org/0000-0003-3522-2714
  • П. А. Карпов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України, Україна, 04123, м. Київ, вул. Байди-Вишневецького, 2А https://orcid.org/0000-0002-6876-642X
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v32.1551
Ключові слова: FtsZ, Z-кільце, бактерії, інгібітори, ліганд, сайт зв’язування

Анотація

Мета. Метою дослідження були пошук та встановлення зв’язку між структурно-хімічними характеристиками експериментально доведених ефекторів FtsZ-білків та сайтами їх взаємодії шляхом узагальнення існуючої інформації з банку даних RCSB Protein Data Bank і ChEMBL та їх аналізу із використанням методів in silico. Методи. Аналіз літературних джерел та баз даних. Порівняльний аналіз структур білків, лігандів та їх комплексів. Результати. Здійснено пошук та аналіз експериментально підтверджених фактів білок-лігандної взаємодії з бактеріальним FtsZ. За результатами аналізу просторових структур експериментальних моделей PDB і повноатомних моделей AlphaFold2 бактеріальних FtsZ доведено їх значну структурну подібність. Визначено три сайти виникнення білок-лігандної взаємодії бактеріальних FtsZ з їх ефекторами. Висновки. Ідентифіковані 3 основні ділянки зв’язування білок-ліганд у FtsZ: I. Домен зв’язування нуклеотидів (Ia. Сайт GTP/GDP і Ib. сайт MB3); II. Щілина між доменами (IDC), III. Місце зв’язування кумарину (4HC = 4-гідроксикумарин). Також показано, що сайт зв’язування бензаміду, який розташований в області міждоменної щілини, має найвищу сайт- та мішень-специфічність.

Посилання

Bi E. F., Lutkenhaus J. FtsZ ring structure associated with division in Escherichia coli. Nature. 1991. Vol. 354 (6349). P. 161–164. doi: 10.1038/354161a0.

Wang M., Fang C., Ma B., Luo X., Hou Z. Regulation of cytokinesis: FtsZ and its accessory proteins. Curr Genet. 2020. Vol. 66 (1). P. 43–49. doi: 10.1007/s00294-019-01005-6.

Du S., Lutkenhaus J. At the Heart of Bacterial Cytokinesis: The Z Ring. Trends Microbiol. 2019. Vol. 27(9). P. 781–791. doi: 10.1016/j.tim.2019.04.011.

Pradhan P., Margolin W., Beuria T. K. Targeting the Achilles Heel of FtsZ: The Interdomain Cleft. Front Microbiol. 2021. Vol. 12. P. 732–796. doi: 10.3389/fmicb.2021.732796.

Löwe J. Crystal structure determination of FtsZ from Methanococcus jannaschii. J Struct Biol. 1998. Vol. 124 (2–3). P. 235–243. doi: 10.1006/jsbi.1998.4041.

Sun N., Chan F. Y., Lu Y. J., Neves M. A., Lui H. K., Wang Y., Chow K. Y., Chan K. F., Yan S. C., Leung Y. C., Abagyan R., Chan T. H., Wong K. Y. Rational design of berberine-based FtsZ inhibitors with broad-spectrum antibacterial activity. PloS One. 2014. Vol. 9 (5). e97514. doi: 10.1371/journal.pone.0097514.

Casiraghi A., Suigo L., Valoti E., Straniero V. Targeting Bacterial Cell Division: A binding site-centered approach to the most promising inhibitors of the essential protein FtsZ. Antibiotics (Basel). 2020. Vol. 9 (2). P. 69. doi: 10.3390/antibiotics9020069.

Miguel A., Hsin J., Liu T., Tang G., Altman R. B., Huang K. C. Variations in the binding pocket of an inhibitor of the bacterial division protein FtsZ across genotypes and species. PLoS Comput Biol. 2015. Vol. 11 (3). e1004117. doi: 10.1371/journal.pcbi.1004117.

Läppchen T., Pinas V. A., Hartog A. F., Koomen G. J., Schaffner-Barbero C., Andreu J. M., Trambaiolo D., Löwe J., Juhem A., Popov A. V., den Blaauwen T. Probing FtsZ and tubulin with C8-substituted GTP analogs reveals differences in their nucleotide binding sites. Chem. biol. 2007. Vol. 15 (2). P. 189–199. doi: 10.1016/j.chembiol.2007.12.013.

Veselinović A. M., Toropov A., Toropova A., Stanković-Đorđević D., Veselinović J. B. Design and development of novel antibi-otics based on FtsZ inhibition – in silico studies. New J. Chem. 2018. Vol. 42 (13). P. 10976–10982. doi: 10.1039/c8nj01034j.

Stokes N. R., Sievers J., Barker S., Bennett J. M., Brown D. R., Collins I., Errington V. M., Foulger D., Hall M., Halsey R., Johnson H., Rose V., Thomaides H. B., Haydon D. J., Czaplewski L. G., Errington J. Novel inhibitors of bacterial cytokinesis identified by a cell-based antibiotic screening assay. J Biol Chem. 2005. Vol. 280 (48). P. 39709–39715. doi: 10.1074/jbc.M506741200.

Ruiz-Avila L. B., Huecas S., Artola M., Vergoñós A., Ramírez-Aportela E., Cercenado E., Barasoain I., Vázquez-Villa H., Mar-tín-Fontecha M., Chacón P., López-Rodríguez M. L., Andreu J. M. Synthetic inhibitors of bacterial cell division targeting the GTP-binding site of FtsZ. ACS Chem Biol. 2013. Vol. 8 (9). P. 2072–2083. doi: 10.1021/cb400208z.

Kim S., Chen J., Cheng T., Gindulyte A., He J., He S., Li Q., Shoemaker B. A., Thiessen P. A., Yu B., Zaslavsky L., Zhang J., Bolton E. E. PubChem 2023 update. Nucleic Acids Res. 2023. Vol. 51 (D1). P.1373–1380. doi: 10.1093/nar/gkac956.

Wishart D. S., Feunang Y. D., Guo A. C., Lo E. J., Marcu A., Grant J. R., Sajed T., Johnson D., Li C., Sayeeda Z., Assempour N., Iynkkaran I., Liu, Y., Maciejewski A., Gale N., Wilson A., Chin L., Cummings R., Le D., Pon A., Wilson M. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Res. 2018. Vol. 46 (D1). D1074–D1082. doi: 10.1093/nar/gkx1037.

Gilson M. K., Liu T., Baitaluk M., Nicola G., Hwang L., Chong J. BindingDB in 2015: A public database for medicinal chemis-try, computational chemistry and systems pharmacology. Nucleic Acids Res. 2016. Vol. 44 (D1). P. 1045–1053. doi: 10.1093/nar/gkv1072.

Davies M., Nowotka M., Papadatos G., Dedman N., Gaulton A., Atkinson F., Bellis L., Overington J. P. ChEMBL web services: streamlining access to drug discovery data and utilities. Nucleic Acids Res. 2015. Vol. 43 (W1). P. 612–620. doi: 10.1093/nar/gkv352.

The UniProt Consortium UniProt: the Universal Protein Knowledgebase in 2023. Nucleic Acids Research. 2023. Vol. 51. P. 523–531. doi: org/10.1093/nar/gkac1052.

Oliva M. A., Trambaiolo D., Löwe J. Structural insights into the conformational variability of FtsZ. J Mol Biol. 2007. Vol. 373 (5). P. 1229–1242. doi: 10.1016/j.jmb.2007.08.056.