Аналіз механізмів взаємодії основних мішеней таргетної терапії туберкульозу з їх селективними інгібіторами

  • Д. О. Самофалова Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • О. В. Раєвський Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • C. П. Ожерєдов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • С. І. Співак Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • М. М. Стихиляс Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Інститут високих технологій
  • Д. С. Ожерєдов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • П. А. Карпов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v28.1390

Анотація

Мета. Ефективність боротьби проти туберкульозу залежить від нових стратегій лікування. Одним із найбільш потенційно важливих напрямків є розробка і пошук принципово нових класів речовин. Пошук нових інгібіторів мітотичного апарату мікобактерії та ряду мішеней ензиматичної природи. Методи. Реконструкцію й оптимізацію геометрії 3D-моделей ключових мішеней та аналіз біологічно активних конформацій інгібіторів виконували згідно з раніше розробленою методикою. Результати. Проведена ревізія інгібіторів мікобактерій, які проявляють антимікробну дію проти представників роду Mycobacterium, що дозволило створити відповідну референтну бібліотеку сполук. Реконструйовано та верифіковано повну просторову структуру ряду основних мішеней таргетної терапії туберкульозу та встановлено особливості їх взаємодії із селективними інгібіторами. Виконано хемогеномне профілювання, що дозволило зробити висновки стосовно унікальності досліджених сайтів і потенційної токсичності споріднених з цими сайтами сполук для людини. Висновки. Відпрацьований алгоритм пошуку відомих інгібіторів білків із М. tuberculosis дозволяє подальше дослідження особливостей їх взаємодії з відповідними гомологами M. bovis та розробки нових, більш селективних сполук за допомогою методів молекулярної динаміки та докінгу.

Ключові слова: туберкульоз, структурно-біологічне дослідження in silico, препарати проти туберкульозу.

Посилання

Cruz-Knight W., Blake-Gumbs L. Tuberculosis: an overview. Prim Care. 2013. Vol. 40 (3). P. 743–756. doi: 10.1016/j.pop.2013.06.003.

Riojas M.A., McGough K.J., Rider-Riojas C.J., Rastogi N., Hazbón M.H. Phylogenomic analysis of the species of the Mycobacterium tuberculosis complex demonstrates that Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti and Mycobacterium pinnipedii are later heterotypic synonyms of Mycobacterium tuberculo-sis. Int J Syst Evol Microbiol. 2018. Vol. 68 (1). P. 324–332. doi: 10.1099/ijsem.0.002507.

Pai M., Behr M., Dowdy D. Tuberculosis. Nat Rev Dis Primers. 2016. Vol. 2. P. 16076. doi: 10.1038/nrdp.2016.76.

Feshchenko Yu. I. Suchasni tendentsii vyvchennia problem tuberkul'ozu. Ukrains'kyy pul'monolohichnyy zhurnal. 2019. No 1. P. 8–24.

Raviglione M., Uplekar M., Weil D., Kasaeva T. Tuberculosis makes it onto the international political agenda for health… finally. Lancet Glob Health. 2018. Vol. 6 (1). P. e20–e21. doi: 10.1016/S2214-109X(17)30449-7.

Macalino S.J.Y., Billones J.B., Organo V.G., Carrillo M.C.O. In silico strategies in tuberculosis drug discovery. Molecules. 2020. Vol. 25 (3). P. 665. doi: 10.3390/molecules25030665.

Fofana M.O., Dowdy D.W. Reply to anthony protecting pyrazinamide, a priority for improving outcomes in multidrug-resistant tuberculosis treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2017. Vol. 61 (6). P. e00427–17. doi: 10.1128/AAC.00427-17.

Falzon D., Jaramillo E., Gilpin C., Weyer K. The role of novel approaches and new findings in the pharmacology of tuber-culosis medicines in improving treatment outcomes. Clin Infect Dis. 2018. Vol. 67 (suppl_3). P. S365–S367. doi: 10.1093/cid/ciy710.

Velásquez G.E., Becerra M.C., Gelmanova I.Y., Pasechnikov A.D., Yedilbayev A., Shin S.S., Andreev Y.G., Yanova G., Atwood S.S., Mitnick C.D., Franke M.F., Rich M.L., Keshavjee S. Improving outcomes for multidrug-resistant tuberculosis: aggressive regimens prevent treatment failure and death. Clin Infect Dis. 2014. Vol. 59 (1). P. 9–15. doi: 10.1093/cid/ciu209.

Zwolska Z. Improving treatment outcomes for tuberculosis. J Bioequiv Availab. 2017. Vol. 9 (4). P. 442–446. doi: 10.4172/jbb.1000341.

Conde M.B., Mello F.C., Duarte R.S. A phase 2 randomized trial of a rifapentine plus moxifloxacin-based regimen for treatment of pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2016. Vol. 11 (5). P. e0154778. doi: 10.1371/journal.pone.0154778.

Saukkonen J.J., Cohn D.L., Jasmer R.M., Schenker S., Jereb J.A., Nolan C.M., Peloquin C.A., Gordin F.M., Nunes D., Strader D.B., Bernardo J., Venkataramanan R., Sterling T.R. ATS (American Thoracic Society) hepatotoxicity of antituberculosis therapy subcommittee. an official ats statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2006. Vol. 174 (8). P. 935–952. doi: 10.1164/rccm.200510-1666ST.

World Health Organization (WHO) guidelines on the management of latent tuberculosis infection. Geneva, Switzerland: World Health Organization (WHO), 2019.

Karpov P.A., Brytsun V.M., Raievskyi O.V., Demchuk O.M., Pydiura M.O., Ozheriedov S.P., Samofalova D.O., Spivak S.I., Yemets A.I., Kalchenko V.I., Blium Ya.B. Vysokopropusknyi skryninh rechovyn z antymitotychnoiu aktyvnistiu na bazi virtualnoi orhanizatsii CSLabGrid. Nauka ta innovatsii. 2015. Vol. 11 (1). P. 92–100.

Karpov P.A., Demchuk O.M., Britsun V.M., Lytvyn D.I., Pydiura M.O., Rayevsky O.V., Samofalova D.O., Spivak S.I., Volochnyuk D.M., Yemets A.I., Blume Ya.B. New imidazole inhibitors of Mycobacterial FtsZ: the way from high-throughput molecular screening in Grid up to in vitro verification. Nauka innov. 2016. Vol. 12 (3). P. 44–59.