Віртуальний скринінг специфічних інгібіторів α-тубуліну представників роду Plasmodium

  • О. В. Раєвський Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • О. М. Демчук Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • П. А. Карпов Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • С. П. Ожерєдов
  • С. І. Співак Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • А. І. Ємець Інститут харчової біотехнології та геноміки НАН України
  • Я. Б. Блюм
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v28.1389

Анотація

Мета. Пошук похідних дінітроаніліну і фосфоротіоаміду, здатних до селективної взаємодії з α-тубуліном паразитів роду Plasmodium, із метою інгібування мітотичного апарату збудників малярії. Методи. Структурно-біологічне дослідження ліганд-білкової взаємодії: молекулярна динаміка, докінг, метод фармакофорний аналіз. Відбір сполук за фармакофорними ознаками, віртуальний скринінг лігандів. Результати. Було визначено протокол і необхідні структурні умови підготовки моделі α-тубуліну P. falciparum, що забезпечують коректне моделювання ліганд-білкової взаємодії (докінгу і віртуального скринінгу) цільових сполук. Визначено узагальнену фармакофорну модель ліганд-білкової взаємодії і ключові функціональні групи лігандів, що відповідають за специфічне зв’язування з мішенню. Висновки. Відібрано 22 комерційні сполуки, що на підставі результатів скринінгу визначено як перспективні інгібітори мітотичного апарату видів паразитів роду Plasmodium, характерних для республіки Індія.

Ключові слова: малярія, Plasmodium, α-тубулін, міжмолекулярна взаємодія, похідні динітроаніліну, похідні фосфоротіоаміду.

Посилання

Karpov P.A., Demchuk O.M., Ozheredov S.P., Spivak S.I., Yemets A.I., Blume Ya.B. Conservation of dinitroaniline/phosphorothioamidate site of α-tubulin in Plasmodium species distributed in India. Factors of the Experimental Evolution of Organisms. 2019. Vol. 24. P. 327–332. doi: 10.7124/FEEO.v24.1124.

Blume Ya.B., Rayevsky A.V., Yemets A.I., Demchuk O.M., Karpov P.A., Ozheredov S.P., Spivak S.I. P152 Alanine scanning of dinitroaniline/phosphorothioamidate binding site on α-tubulin of Plasmodium species. Cell Bio. 2020 Virtual-an Online ASCB|EMBO Meeting. Retrieved from: https://www.ascb.org/cellbiovirtual2020/.

Bell A. Microtubule inhibitors as potential antimalarial agents. Parasitol. Today. 1998. Vol. 14. P. 234–240.

Fennell B.J., Naughton J.A., Dempsey E., Bell A. Cellular and molecular actions of dinitroaniline and phosphorothioamidate herbicides on Plasmodium falciparum: tubulin as a specific antimalarial target. Mol. Biochem. Parasitol. 2006. Vol. 145 (2). P. 226–238.

Blume Ya.B., Nyporko A.Yu., Yemets A.I., Baird W.V. Structural modeling of the interaction of plant α-tubulin with dinitroaniline and phosphoroamidate herbicides. Cell Biol. Int. 2003. Vol. 27 (3). P. 171–174.

Yemets A.I., Blume Y.B. Antimitotic drugs for microprotoplast-mediated chromosome transfer in plant genomics, cell engineering and breeding. In: Blume Y.B., Baird W.V., Yemets A.I., Breviario D. (eds) The Plant Cytoskeleton: a Key Tool for Agro-Biotechnology. Springer, Dordrecht. 2008. P. 419–434.

Lyons-Abbott S., Sackett D.L., Wloga D., Gaertig J., Morgan R.E., Werbovetz K.A., Morrissette N.S. α-Tubulin mutations alter oryzalin affinity and microtubule assembly properties to confer dinitroaniline resistance. Eukaryot Cell. 2010. Vol. 9 (12). P. 1825–1834. doi: 10.1128/EC.00140-10.

Morgan R.E., Ahn S., Nzimiro S., Fotie J., Phelps M.A., Cotrill J., Yakovich A.J., Sackett D.L., Dalton J.T., Werbovetz K.A. Inhibitors of tubulin assembly identified through screening a compound library. Chem. Biol. Drug Design. 2008. Vol. 72 (6). P. 513-524.

Corral M.G., Leroux J., Stubbs K.A., Mylne J.S. Herbicidal properties of antimalarial drugs. Sci. Repts. 2017. Vol. 7. P. 45871. doi: 10.1038/srep45871.

Dhooghe E., Van L.K., Eeckhaut T., Leus L., Van H.J. Mitotic chromosome doubling of plant tissues in vitro. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 2011. Vol. 104. P. 359–373.

Kutzner C, Páll S, Fechner M, Esztermann A, de Groot BL, Grubmüller H. More bang for your buck: Improved use of GPU nodes for GROMACS 2018. J Comput Chem. 2019. Vol. 40 (27). P. 2418–2431. doi: 10.1002/jcc.26011.

Machado M.R., Barrera E.E., Klein F., Sóñora M., Silva S., Pantano S. The SIRAH 2.0 force field: altius, fortius, citius. J. Chem. Theor. Comput. 2019. Vol. 15 (4). P. 2719–2733. doi: 10.1021/acs.jctc.9b00006.

Liebeschuetz J.W., Cole J.C., Korb O. Pose prediction and virtual screening performance of GOLD scoring functions in a standardized test. J. Comput. Aided Mol. Des. 2012. Vol. 26 (6). P. 737–748. doi: 10.1007/s10822-012-9551-4.

López-López E., Naveja J.J., Medina-Franco J.L. DataWarrior: an evaluation of the open-source drug discovery tool. Expert Opin. Drug Discov. 2019. Vol. 14 (4). P. 335–341. doi: 10.1080/17460441.2019.1581170.

Allen W.J., Balius T.E., Mukherjee S., Brozell S.R., Moustakas D.T., Lang P.T., Case D.A., Kuntz I.D., Rizzo R.C. DOCK 6: Impact of new features and current docking performance. J. Comput. Chem. 2015. Vol. 36 (15). P. 1132–1156. doi: 10.1002/jcc.23905.