Генетичні та епігенетичні зміни гена VHL у пухлинах світлоклітинного раку нирки

  • К. В. Онищенко
  • В. М. Григоренко
  • Л. В. Перета
  • Ю. Р. Сербай
  • Т. В. Войціцький
  • І. Я. Скрипкіна
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v24.1105

Анотація

Мета. Нирково-клітинні карциноми (НКК) – злоякісні новоутворення сечостатевої системи, на які припадає близько 3 % злоякісних пухлин людини. Для індексації ступеня злоякісності та типу пухлин здебільшого використовують таку характеристику, як форма ядра, але показниками особливості перебігу НКК можуть бути генетичні зміни, зокрема інактивація гена фон Гіппеля-Ліндау, VHL. Метою дослідження було визначення статусу метилування та втрати гетерозиготності гена VHL в пухлинах нирки та оцінка можливості його застосування як клінічного маркера. Методи. Визначення алельного дисбалансу в локусі гена VHL виконували за допомогою ПЛР STR-маркерів із подальшим розділенням фрагментів у 8 % ПААГ та методом детекції флуоресцентно мічених фрагментів капілярним гель-електрофорезом. Епігенетичну мінливість промотору гена VHL визначали шляхом метил-специфічної ПЛР. Статистичну значущість відмінностей між зразками пухлин та прилеглих тканин нирки аналізували за допомогою точного критерію Фішера та U-критерію. Результати. Втрата гетерозиготності гена VHL була виявлена у 57 % зразків пухлин за маркером D3S1038 та 48 % − за маркером D3S1317. Інформативність для цих локусів становила 84 – % для D3S1038 та 90 % − для D3S1317. Метилування промотора гена VHL склало – 77 %. Висновки. Отримані результати свідчать про те, що ген VHL – один із кандидатів для включення не тільки в діагностичну, але й у прогностичну систему клінічного перебігу окресленого типу раку.

Ключові слова: світлоклітинний рак нирки, епігенетичні зміни, метилування, втрата гетерозиготності, VHL.

Посилання

Belldegrum A., deKernion J.B. Renal tumors / In: Walsh P.C., Retik A.B., Vaughan E.D.Jr, Wein A.J., editors. Campbell’s urology. 7thed. Philadelphia (PA): W.B. Saunders Company. 1998. P. 2283–22326.

Gupta K., Miller J.D., Li J.Z., Russell M.W., Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treatment Reviews. 2008. Vol. 34. P. 193–205. doi: 10.1016/j.ctrv.2007.12.001.

Virtanen I., Lehto V.P. Progression of malignancy in clear cell renal cell carcinomas. Scand J Surg. 2004. Vol. 93. P. 112–117. doi: 10.1177/145749690409300205.

Linehan W.M., Vasselli J., Srinivasan R., Walther M.M., Merino M., Choyke P., Vocke C., Schmidt L., Isaacs J.S., Glenn G., Toro J., Zbar B., Bottaro D., Neckers L. Genetic Basis of Cancer of the Kidney: Disease-Specific Approaches to Therapy. Clin. Canc. Res. 2004. Vol. 10. P. 6282–6289. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-050013.

Gnarra J.R., Tory K. Weng Y., Schmidt L., Wei M.H., Li H. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma. Nat Genet. 1994. Vol. 7. P. 85–90. doi: 10.1038/ng0594-85.

Shuin T., Kondo K., Torigoe S., Kishida T., Kubota Y., Hosaka M., Nagashima Y., Kitamura H., Latif F., Zbar B. Frequent somatic mutations and loss of heterozygosity of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in primary human renal cell carcinomas. Cancer Res. 1994. Vol. 54. P. 2852–2855.

Herman J.G., Latif F., Weng Y., Lerman M.I., Zbar B., Liu S., Samid D., Duan D.S., Gnarra J.R., Linehan W.M.. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1994. Vol. 91. P. 9700–9704.

Brauch H., Weirich G., Brieger J., Glavac D., Rodl H., Eichinger M., Feurer M., Weidt E., Puranakanitstha C., Neuhaus C., Pomer S., Brenner W., Schirmacher P., Störkel S., Rotter M., Masera A., Gugeler N., Decker H.J. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation. Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 1942–1948.

Kondo K., Yao M., Yoshida M., Kishida T., Shuin T., Miura T. et al. Com-prehensive mutational analysis of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: relationship to clinico-pathological parameters. Genes Chromosomes Cancer. 2002. Vol. 34. P. 58–68.

Iliopoulos O., Kibel A., Gray S., Kaelin WG Jr. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product. Nat. Med. 1995. Vol. 1. P. 822–826.

Chen F., Kishida T., Duh F.M., Renbaum P., Orcutt M.L., Schmidt L., Zbar B. Suppression of growth of renal carcinoma cells by the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Cancer Res. 1995. Vol. 55. P. 4804–4807.

Wykoff C.C., Beasley N.J., Watson P.H., Turner K.J., Pastorek J., Sibtain A., Wilson G.D., Turley H., Talks K.L., Maxwell P.H., Pugh C.W., Ratcliffe P.J., Harris A.L. Hypoxia-inducible expression of tumor-associated carbonic anhydrases. Cancer Res. 2000. Vol. 60. P. 7075–7083.

Wiesener M.S., Munchenhagen P.M., Berger I., Morgan N.V., Roigas J., Schwiertz A., Jürgensen J.S., Gruber G., Maxwell P.H., Löning S.A., Frei U., Maher E.R., Gröne H.J., Eckardt K.U. Constitutive activation of hypoxia-inducible genes related to overexpression of hypoxia-inducible factor-1alpha in clear cell renal carcinomas. Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 5215–5222.

Tsuchiya H., Iseda T., Hino O. Identification of a novel protein (VBP-1) binding to the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene product. Cancer Res. 1996. Vol. 56. P. 2881–2885.

Ohh M., Yauch R.L, Lonergan KM, Whaley J.M., Stemmer-Rachamimov A.O., Louis D.N., Gavin B.J., Kley N., Kaelin W.G.Jr, Iliopoulos O. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein is required for proper assembly of an extracellular fibronectin matrix. Mol. Cell. 1998. Vol. 1. P. 959–968.

Okuda H., Hirai S., Takaki Y., Kamada M., Baba M., Sakai N., Kishida T., Kaneko S., Yao M., Ohno S., Shuin T. Direct interaction of the beta-domain of VHL tumor suppressor protein with the regulatory domain of atypical PKC isotypes. Biochem. Biophys. Re.s Commun. 1999. Vol. 263. P. 491–749. doi: 10.1006/bbrc.1999.1347.

Cohen H.T., Zhou M., Welsh A.M., Zarghamee S., Scholz H., Mukhopadhyay D., Kishida T., Zbar B., Knebelmann B., Sukhatme V.P. An important von Hippel-Lindau tumor suppressor domain mediates Sp1-binding and self-association. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 266. P. 43–50. doi: 10.1006/bbrc.1999.1767.

Yao M., Yoshida M., Kishida T., Nakaigawa N., Baba M., Kobayashi K., Miura T., Moriyama M., Nagashima Y., Nakatani Y., Kubota Y., Kondo K. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma. J. Natl. Cancer. Inst. 2002. Vol. 94. P. 1569–1575.

Druck T., Kastury K., Hadaczek P., Podolski J., Toloczko A., Sikorski A., Ohta M., LaForgia S., Lasota J., McCue P., Lubin-ski J., Huebner K. Loss of heterozygosity at the familial RCC t(3;8) locus in most clear cell renal. Cancer Res. 1995. Vol. 55. P. 5348–5353.

Hadaczek P., Podolski J., Toloczko A., Kurzawski G., Sikorski A., Rabbitts P., Huebner K., Lubinski J. Accumulation of losses at 3p common deletion sites is characteristic of clear cell renal cell carcinoma. Virchows Arch. 1996. Vol. 429. P. 37–42.

Kim W.Y., Kaelin W.G. Role of VHL Gene Mutation in Human Cancer. Journal of clinical oncology. 2004. Vol. 22. P. 4911–5004. doi: 10.1200/JCO.2004.05.061.

Hamano K., Esumi M., Igarashi H., Chino K., Mochida J., Ishida H., Okada K. Biallelic inactivation of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in sporadic renal cell carcinoma. J Urol. 2002. Vol. 167. P. 713–717.

Cheng L., Zhang S., MacLennan G.T., Lopez-Beltran A., Montironi R. Molecular and cytogenetic insights into the pathogene-sis, classification, differential diagnosis, and prognosis of renal epithelial neoplasms. Hum. Pathol. 2009. Vol. 40. P. 10–29. doi: 10.1016/j.humpath.2008.09.009.