ЕМТ-механізм в індукції стовбурового фенотипу мієлопроліферативних лейкемій

  • Л. П. Швачко
DOI: https://doi.org/10.7124/FEEO.v23.1024

Анотація

Феномен епітеліально-мезенхімальної трансформації (ЕМТ) пов’язується з механізмом індукції ракових стовбурових клітин. Однак, ЕМТ-перехід асоціювався, зазвичай, із солідною етіологією злоякісних пухлин, тоді як у прогресії лейкемії феномен ЕМТ довго не брався до уваги, хоча стовбурові клітини були відкриті, завдячуючи саме прогресіі лейкемій. Мета і методи. Метою роботи є дослідження експресії ЕМТ-ін­дукуючих маркерів – генів Snail, Twist та N-кадгерину у прогресії мієлопроліферативних неоплазій методом ЗТ-ПЛР з подальшою денситометрією продуктів ампліфікації у прорамі TotalLab v. 2.01. Результати. За результатами проведеного дослідження рівня мРНК експресії генів N- кадгерину, Snail та Twist показано, що в механізмі індукції лейкемічного стовбурового фенотипу, який асоціюється з неконтрольованою проліферацією незрілих бластних стовбурових клітин-носіїв Bcr-Abl трансформованого генотипу, має місце спрямована активація ЕМТ-маркерів: N-кадгерину, Snail та Twist як регуляторів епітеліально-мезенхімального репрограмування за лейкемогенезу. Висновки. Феномен ЕМТ має місце у прогресії лейкемічних стовбурових клітин.

Ключові слова: епітеліально-мезенхімальна трансформація (ЕМТ), ЕМТ-індукуючі макери, N-кадгерин, Snail, Twist, мієлопроліферативна лейкемія.

Посилання

Reya T., Morrison S.J. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001. Vol. 414. P. 105–111. doi: 10.1038/35102167

Thiery J. Epithelial-mesenchymal transition in tumor progression. Nature Reviews Cancer. 2002. Vol. 2. P. 442–454. doi: 10.1038/nrc822

Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial–mesenchymal transition. J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. P. 1420– 1428. doi: 10.1172/JCI39104.

Ye X., Weinberg R.A. Epithelial-Mesenchymal Plasticity: A Central Regulator of Cancer Progression. Trends Cell Biol. 2015. Vol. 25. P. 675–686. doi: 10.1016/j.tcb.2015.07.012.

Mani S.A, Guo W., Liao M.J. et.al. The EMT generates cells with properties of stem cells. Cell. 2008. Vol. 133. P. 704–715. doi: 10.1016/j.cell.2008.03.027.

Singh A., Settleman J. EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer. Oncogene 2010. Vol. 29. P. 4741–4751. doi: 10.1038/onc.2010.215

Jung H.Y., Yang J. Unraveling the TWIST between EMT and cancer stemness. Cell Stem Cell. 2015. Vol. 16. P. 1–2. doi: 10.1016/j.stem.2014.12.005.

Tsuji T., Ibaragi S., Hu G.F. Epithelial-mesenchymal transition and cell cooperativity in metastasis. Cancer Res. 2009. Vol. 69. P. 7135–139. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1618

Hirohashi S. Inactivation of the E-cadherin-mediated cell adhesion system in human cancers. Am J Pathol. 1998. Vol. 153. P. 333–339. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65575-7

Melki J.R., Vincent P.C., Brown R.D. et. al. Hypermethylation of E-cadherin in leukemia. Blood. 2000. Vol. 95. P. 3208–3213.

Shvachko L.P., Holod O.V. The epithelial-to-methenchymal transformation in carcinogenesis. Oncologia. 2014. Vol. 16. P. 4–12 (Ukrainian).

Lamouille S., Xu J., Derynck D. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014. Vol. 15. P. 178–196. doi: 10.1038/nrm3758.

Hazan R.B., Qiao R., Keren R., Badano I., Suyama K. Cadherin switch in tumor progression. Ann N Y Acad Sci. 2004. Vol. 1014. P. 155–163. doi: 10.1196/annals.1294.016

Gravdal K., Halvorsen1 O.J., Haukaas S.A., Akslen L.A. A Switch from E-Cadherin to N-Cadherin Expression Indicates Epithelial to Mesenchymal Transition and Is of Strong and Independent Importance for the Progress of Prostate Cancer. Clin Cancer Res. 2007. Vol. 13. P. 7003. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1263

Micalizzi D.S, Farabaugh S.M. Epithelial-mesenchymal transition in cancer: parallels between normal development and tumor progression. Gland Biol Neoplasia. 2010. Vol. 15. P. 117–134. doi: 10.1007/s10911-010-9178-9

Thiery J.P., Sleeman J.P. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006. Vol. 7. P. 131–142. doi: 10.1038/nrm1835

Nelson W.J, Nusse R. Convergence of Wnt, beta-catenin, and cadherin pathways. Science. 2004. Vol. 5. P. 1483–1487. doi: 10.1126/science.1094291

Sun L., Fang J. Epigenetic regulation of epithelial‐mesenchymal transition. Cell Mol Life Sci. 2016. Vol. 73. P. 4493–4515. doi: 10.2174/15680096113136660103

Dang H., Ding W., Emerson D. et. al. Snail1 induces epithelial-to-mesenchymal transition and tumor initiating stem cell characteristics. BMC Cancer. 2011. Vol. 11. P. 1–13. doi: 10.1186/1471-2407-11-396.

Yang J., Mani S.A., Donaher J.L. et. al. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis. Cell. 2004. Vol. 117. P. 927–939. doi: 10.1016/j.cell.2004.06.006

Chin J-H., Tang J-L., Chen R-L., Li Ch-Ch., Lee Ch.P. Detection of BCR-ABL gene mutations in Philadelphia chromosome positive leukemia patients resistant to STI-571 cancer therapy. Leukemia Res. 2008. Vol. 32. P. 1724–1734. doi: 10.1016/j.leukres.2008.04.023

Soverinia S., Branford S., Nicolinie F.E., Talpaz M., Deininger M.W.N., Martinelli G., Muller M.C., Radich J.P., Shahj N.P. Implications of BCR-ABL1 kinase domain-mediated resistance in chronic myeloid leukemia. Leukemia Res. 2014. Vol. 38. P. 10–20. doi: 10.1016/j.leukres.2013.09.011