Кардіоспецифічна делеція гену beta-катеніну асоційована із порушенням активності сигнальних каскадів залучених до розвитку гіпертрофії міокарду

  • О. Л. Пальчевська Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Україна, 03680, м. Київ, вул. Академіка Заболотного, 150
  • В. В. Балацький Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Україна, 03680, м. Київ, вул. Академіка Заболотного, 150
  • Л. Л. Мацевич Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Україна, 03680, м. Київ, вул. Академіка Заболотного, 150
  • О. О. Півень Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Україна, 03680, м. Київ, вул. Академіка Заболотного, 150
DOI: https://doi.org/10.7124/visnyk.utgis.15.2.877

Анотація

Мета. Дослідити молекулярні механізми розвитку гіпертрофії за умови кардіоспецифічної гетерозиготної делеції гену β-катеніну. Матеріали і методи. Дослідження проводили із використанням мишей, що мають умовний нокаут гену β-катеніну (β-catflox/flox), та трансгенних тварин, що експресують Cre-рекомбіназу під контролем промотора важкого ланцюга α-міозину ((αMHC)-Cre). Для індукції гіпертрофії застосовували плавальний тест протягом 6 тижнів. Зміни вмісту досліджуваних білків аналізували за допомогою Western-blot аналізу. Результати. Було показано, що гетерозиготна кардіоспецифічна делеція однієї алелі гену β-катеніну асоційована із підвищенням сигнальної активності MAPK, PI3-кіназного-mTOR-залежного сигнальних каскадів як при тривалому фізичному навантаженні так і без нього. Однак, навіть за умови підвищеної активності останніх, тварини з гетерозиготною кардіоспецифічною делецією однієї алелі гену β-катеніну мають слабшу гіпертрофічну відповідь. Висновки. Транскрипційна активність β-катеніну є необхідною умовою для правильної взаємодії сигнальних каскадів при формуванні серця та його адаптації до стресу.

Ключові слова: β-катенін, гіпертрофія, Wnt-сигналінг, MAPK сигналінг, PI3-кіназний-mTOR залежний каскад, РКА-сигналінг, міокард.

Посилання

Nadal-Ginard B. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure. Circulation Research. 2003. Vol. 92(2). P. 139–150

Kontaridis M. I., Geladari E. V., Geladari C. V. Pathways to myocardial hypertrophy. Introduction to Translational Cardiovascular Research. Springer, 2015. P. 167–186. doi: 10.1007/978-3-319-08798-6_10

Grigoryan T., Wend P., Klaus A., Birchmeier W. Deciphering the function of canonical Wnt signals in development and disease: conditional loss- and gain-of-function mutations of b-catenin in mice. Genes Dev. 2008. Vol. 22(17). P. 2308–2341. doi: 10.1101/gad.1686208

Piven O. O. Signalling function of β-catenin is important at early stages of adult heart pathological hypertrophy. Visn. Ukr. Tov. Genet. Selekc. 2016. Vol. 14(1). P. 44-51.

Palchevska O. L., Balatskyi V. V., Macewicz L. L., Lukash L. L., Piven O. O. Signaling function of β-catenin during adult myocardium adaptation to physical training. Fakt. Eksp. Evol. Organ. 2015. Vol. 16. P. 225-229

Padala R.R., Karnawat R., Viswanathan S.B., et al. Cancerous perturbations within the ERK, PI3K/Akt, and Wnt/β-catenin signaling network constitutively activate inter-pathway positive feedback loops. Mol Bio Syst. 2017. Vol. 13. P. 830–840. doi: 10.1039/c6mb00786d

Barry S.P., Davidson S.M., Townsend P.A. Molecular regulation of cardiac hypertrophy. Int J Biochem Cell Biol. 2008. V 40. P. 2023–2039. doi: 10.1016/j.biocel.2008.02.020

Lee C.-Y., Kuo W.W., Baskaran R., Day C.H., Pai P.Y., Lai C.H., Chen Y.-F., Chen R.-J., Padma V.V., Huang C.Y. Increased β-catenin accumulation and nuclear translocation are associated with concentric hypertrophy in cardiomyocytes. Cardiovasc Pathol. 2017. Vol. 31. P. 9-16. doi: 10.1016/j.carpath.2017.07.003

Breuleux M., Klopfenstein M., Stephan C., Doughty C.A., Barys L., Maira S.-M., Kwiatkowski D., Lane H.A. Increased AKT S473 phosphorylation after mTORC1 inhibition is rictor dependent and does not predict tumor cell response to PI3K/mTOR inhibition. Mol Cancer Ther. 2009. Vol.8. P. 742–753. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0668

Heallen T., Zhang M., Wang J., Bonilla-Claudio M., Klysik E., Johnson R.L., Martin J.F. Hippo pathway inhibits Wnt signaling to restrain cardiomyocyte proliferation and heart size. Science. 2011. No 332. P. 458–461. doi: 10.1126/science.1199010

Agah R., Frenkel P.A., French B.A., Michael L.H., Overbeek P.A., Schneider M.D. Gene recombination in postmitotic cells. Targeted expression of Cre recombinase provokes cardiac-restricted, site-specific rearrangement in adult ventricular muscle in vivo. J. Clin. Invest. 1997. No 100. P. 169–79.

Evangelista F.S., Brum P.C., Krieger J.E. Duration-controlled swimming exercise training induces cardiac hypertrophy in mice. Braz. J. Med. Biol. Res. 2003. Vol. 36(12). P. 1751-1759.

Maniatis T., Fritsch E. F., Sambrook J. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Moskva: Mir, 1984. 425 p.

Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 1970. Vol. 227(5259). P. 680–685

Krüger M., Linke W.A. Protein kinase-A phosphorylates titin in human heart muscle and reduces myofibrillar passive tension. J Muscle Res Cell Motil. 2006. V 27. P. 435–444. doi: 10.1007/s10974-006-9090-5

Palchevska O. L., Balatskii V. V., Andrejeva A. O., Macewicz L. L., Piven O. O., Lukash L. L. Studying of canonical Wnt-signaling in animals of different ageing groups under cardiac-specific embryonic ablation of β-catenin. Cytology and Genetics. 2015. Vol.49(1). P. 6 – 11. doi: 10.3103/S0095452715010107

Rose B.A., Force T., Wang Y. Mitogen-activated protein kinase signaling in the heart: angels versus demons in a heart-breaking tale. Physiol Rev. 2010. Vol. 90. P. 1507–1546. doi: 10.1152/physrev.00054.2009

Purcell N.H., Wilkins B.J., York A., Saba-El-Leil M.K., Meloche S., Robbins J., Molkentin J.D. Genetic inhibition of cardiac ERK1/2 promotes stress-induced apoptosis and heart failure but has no effect on hypertrophy in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Vol. 104. P. 14074–14079. doi: 10.1073/pnas.0610906104